يبدأ تاريخ إسطنبول الفعلي، وفقًا للعديد من المؤرخين، حوالي عام 660 ق.م
، عندما قام المستوطنون الميغاريون، تحت قيادة ملكهم "بيزاس" بتأسيس مدينة بيزنطة على الجانب الأوروبي من مضيق البوسفور. وبحلول نهاية القرن، كان السكان قد أسسوا مدينة عليا حصينة في منطقة "موقع القصر"، في نفس المنطقة التي بُنيت فيها مستعمرتيّ "لايگوس" و"سيمسترا"، أي حيث يقع قصر الباب العالي وآيا صوفيا حاليًا.[12] حوصرت المدينة من قبل الإمبراطور الروماني "سبتيموس سيفيروس" عام 196، بعد أن تحالفت مع حاكم سوريا "غايوس بسيسنيوس نيجير" الذي كان قد ثار على الإمبراطورية وهُزم فيما بعد، وتكبدت أضرارًا فادحة جرّاء ذلك. أعاد البطريرك "ساويرس الأنطاكي" بناء بيزنطة بعد الدمار الذي حل بها نتيجة الحصار الروماني، وسرعان ما استعادت المدينة مجدها وازدهارها السابق، بعد أن أطلق عليها الإمبراطور لفترة وجيزة اسم "أغسطا أنطونينا" تيمنًا بابنه.[32].
كان الموقع الجغرافي لبيزنطة قد لفت نظر قسطنطين الأول عام 324، وذلك بعد أن زعم بأنه شاهد حلمًا نبويًا ظهر فيه موقع المدينة؛ ويقول المؤرخون أن السبب الحقيقي وراء ادعاء قسطنطين بهذه النبؤة، هو انتصاره الحاسم على الإمبراطور "ڤاليريوس ليسينيوس" في معركة أسكودار على مضيق البوسفور بتاريخ 18 سبتمبر سنة 324، وهي المعركة التي أنهت الحرب الأهلية بين الأباطرة المشتركين بالحكم، وقضت نهائيًا على بقايا "نظام حكم الشعوب الأربع"، في الفترة التي كانت فيها مدينة "نيقوميديا" (باليونانية: Νικομήδεια)، المعروفة باسم "أزميت" حاليًا، أقدم المدن الرومانية وأعلاها شأنًا.[33] وبعد المعركة بست سنوات، أي في عام 330، أصبحت بيزنطة رسميًا العاصمة الجديدة للإمبراطورية الرومانية، وتغيّر اسمها إلى "القسطنطينية" أي "مدينة قسطنطين". وبعد وفاة الإمبراطور "ثيودوسيوس الأول" سنة 395، انقسمت الإمبراطورية بشكل دائم بين ولديه، فأصبحت القسطنطينية عاصمة الإمبراطورية الشرقية أو البيزنطية. كان موقع القسطنطينية بين قارتيّ أوروبا وآسيا، إضافةً إلى كونها مقرًا لإحدى أهم السلالات الملكية آنذاك، قد جعل منها مركز استقطاب للتجارة الدولية، ومركزًا ثقافيًا وحضاريًا كبيرًا في المنطقة. كانت الإمبراطورية البيزنطية يونانية الثقافة بشكل واضح لا ريب فيه، وأصبحت فيما بعد تُشكل عصب الأمة المسيحية الرومية الأرثوذكسية[؟]، فكان طبيعيًا بالتالي أن تُزيّن عاصمتها بالعديد من الكنائس الكبيرة ذات الأهمية العالمية، مثل آيا صوفيا، التي كانت أكبر كاتدرائية في العالم إلى حين الفتح الإسلامي للمدينة.[34] وما زال مقر بطريرك القسطنطينية، الزعيم الروحي للكنيسة الأرثوذكسية الشرقية المسكونية، يقع في مقاطعة "الفنار" من إسطنبول.